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Aug 17, 2023

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 12763 (2023) Citare questo articolo

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Il Docetaxel (Doc) è un caposaldo della chemioterapia; tuttavia, il trattamento con Doc porta spesso e inevitabilmente alla resistenza ai farmaci e alla formazione di cellule tumorali giganti poliploidi (PGCC). In questo studio, abbiamo studiato l'effetto di Doc sul cancro polmonare non a piccole cellule per esplorare il ruolo dei PGCC nella resistenza ai farmaci e i meccanismi molecolari che regolano questa resistenza. Abbiamo scoperto che Doc induceva l'arresto del ciclo cellulare G2/M e la morte cellulare nelle cellule A549 e NCI-H1299. Tuttavia, molte cellule sono rimaste in vita e sono diventate PGCC diminuendo l’espressione di proteine ​​regolatrici chiave legate al ciclo cellulare e alla proliferazione. In particolare, i PGCC hanno mostrato caratteristiche tipiche della senescenza, in particolare la sovraregolazione dell'espressione di p21 e p-istone H2A.X. Inoltre, il livello di mRNA di IL-1β nel fenotipo secretorio associato alla senescenza è aumentato significativamente con lo sviluppo di PGCC. L'inibizione di IL-1β ha ridotto l'espressione dell'istone p H2A.X e ha promosso la poliploidia per migliorare l'effetto proapoptotico del Doc. Nel loro insieme, i nostri risultati hanno suggerito che IL-1β era coinvolto nella formazione di PGCC e regolava la senescenza dei PGCC, il che ha contribuito alla resistenza ai farmaci al Doc. Pertanto, prendere di mira l’IL-1β nei PGCC può essere un nuovo approccio per superare la resistenza ai farmaci.

Il cancro del polmone è un tumore maligno comune in tutto il mondo, tra cui il cancro del polmone non a piccole cellule (NSCLC) rappresenta circa l'85% ed è la principale causa di mortalità correlata al cancro1. La chemioterapia è uno dei trattamenti tradizionali e Doc è una pietra angolare della chemioterapia per NSCLC2. In molti casi, Doc prolunga la sopravvivenza globale e quella libera da progressione, ma porta inevitabilmente anche alla resistenza ai farmaci e alla ricaduta dopo la chemioterapia3,4. Doc è un agente che inibisce i microtubuli che causa l'arresto del ciclo cellulare nella mitosi, dopo di che le cellule muoiono nella mitosi o escono in modo anomalo (slittamento mitotico) e sopravvivono come cellule poliploidi5. La poliploidia è un meccanismo conservato nelle risposte allo stress e molteplici stress da trattamento, compresi i farmaci chemioterapici, possono indurre la poliploidizzazione delle cellule tumorali6, che porta alla formazione di PGCC. Si ritiene che i PGCC siano altamente correlati alla resistenza alla terapia e al ripopolamento del tumore dopo la terapia7,8. Sebbene i PGCC siano stati descritti più di un secolo fa e sempre più riconosciuti, i meccanismi alla base della formazione dei PGCC e il loro ruolo nella resistenza ai farmaci non sono stati ancora chiaramente chiariti.

La senescenza cellulare è solitamente definita come uno stato cellulare di arresto del ciclo cellulare e inibizione proliferativa9. Questo processo è sempre più riconosciuto come un concetto importante nella biologia del cancro. La chemioterapia può indurre la senescenza cellulare, che rappresenta un destino diverso rispetto alla morte cellulare e potrebbe essere correlata ai PGCC10. Infatti, i PGCC sono sempre accompagnati da un fenotipo senescente, inclusa la morfologia cellulare ipertrofica che non si divide, l'arresto del ciclo cellulare e una maggiore attività della β-galattosidasi11. Inoltre, i PGCC costituiscono una sottopopolazione transitoriamente senescente di cellule tumorali che insorgono in risposta alla chemioterapia12. Sebbene le cellule senescenti perdano la capacità di proliferare, rimangono vive e mantengono l'attività metabolica10. Quindi, i PGCC possono sfuggire al destino della morte attraverso uno speciale meccanismo in cui acquisiscono un fenotipo senescente.

Le cellule senescenti subiscono cambiamenti metabolici e secernono una serie di fattori attivi, chiamati fenotipo secretivo associato alla senescenza (SASP)13. Si ritiene che le citochine infiammatorie nel SASP siano fondamentali per lo sviluppo del cancro e l'acquisizione della resistenza ai farmaci14. IL-1β è un'importante citochina infiammatoria e i trattamenti antitumorali sono in grado di promuovere la produzione di IL-1β15. Studi recenti hanno dimostrato che IL-1β può essere prodotto direttamente dalle cellule tumorali, il che porta al fallimento del trattamento16. Sebbene IL-1β sia spesso correlato alla resistenza ai farmaci, il ruolo di IL-1β nella resistenza ai farmaci non è ancora chiaramente chiarito.